Нейроэндокринно-иммунный комплекс и адаптация.
В настоящее время медицинскими исследованиями установлено, что “качество жизни”, т. е. способность сопротивления внешним и внутренним повреждающим факторам, нормальная работоспособность, переносимость физических и психических перегрузок, нормальный психический статус связаны с уровнем функционирования адаптационной системы. Состояние организма человека в экстремальной ситуации (стрессорные и физические перегрузки, токсические и экологические воздействия, острые заболевания или обострения хронических процессов) зависит от качества адаптациооного ответа. При наличии резервов в адаптационной системе отмечается высокая адаптационная готовность организма, что позволяет переносить интенсивные перегрузки. В случае недостаточного функционирования адаптационной системы (крайняя степень проявления - дезадаптационный синдром) переносимость организмом даже относительно небольших нагрузок неадекватно снижена.
Несмотря на значительные достижения современной медицины, остается много нерешенных проблем, связанных с качеством диагностики и лечения. Уровень здоровья людей не только в России, но и в мире оставляет желать лучшего. Абсолютно здоровыми считаются 5-7% от общей численности населения, 70-75% - имеют одно-два хронических заболевания в стадии устойчивой ремиссии. Такая печальная статистика является следствием развития человечества, которое не успевает приспосабливаться к нарастающему информационному потоку, регулярным стрессорным раздражителям и неблагоприятным экологическим влияниям. Защитная (адаптационная) система человека подвергается постоянным перегрузкам, при этом скорость восстановления функциональных резервов (адаптационного потенциала) организма недостаточна для их восполнения. Формируется и прогрессирует неспособность адаптационной системы к адекватным защитным реакциям организма в ответ на повреждающие влияния внешней среды. Нарушается нормальная адаптация организма человека, что является начальной стадией развития хронических болезней.
Ниже приведены некоторые понятия, касающиеся структуры и функции адаптационной системы, а также нарушений ее нормальной деятельности.
Нормальная адаптация организма человека – способность функционирования в окружающей среде без появления патологических функционально-морфологических изменений.
Адаптационная система – это совокупность морфологических образований и физико-химических реакций, обеспечивающих адаптацию организма.
Патологические функционально-морфологические изменения – устойчивые (постоянные или циклически повторяющиеся) нарушения структуры и функции составляющих частей организма человека.
Управление адаптационной системой человека осуществляется нейроэндокринно-иммунным комплексом.
Адаптационный ответ – реакция адаптационной системы на действие деструктивного фактора.
Адаптационный потенциал – структурный и энергетический запас, обеспечивающий работу адаптационной системы.
Нарушения адаптации организма человека.
|
Вид
|
Адаптационная
|
система
|
Адаптационный
|
Адаптационный
|
|
|
Управляющая часть
|
Исполнительная часть
|
ответ
|
потенциал
|
|
Полностью обратимая гипоадаптация
|
Работа усилена
|
Работа усилена или нормальна
|
Адекватный
|
Снижен
|
|
Частично обратимая гипоадаптация
|
Работа усилена, нормальна или снижена
|
Работа снижена
|
Неадекватный
|
Значительно снижен
|
|
Необратимая гипоадаптация (дезадаптационный синдром)
|
Работа резко снижена или отсутствует
|
Работа резко снижена или отсутствует
|
Отсутствует
|
Исчерпан
|
Полностью обратимая гипоадаптация организма человека (I степень) – способность функционирования в окружающей среде без накопления патологических функционально-морфологических изменений.
Частично обратимая гипоадаптация организма человека (II степень) – функционирование в окружающей среде сопровождается накоплением патологических функционально-морфологических изменений.
Необратимая гипоадаптация (дезадаптационный синдром) организма человека (III степень) – прогрессирующие необратимые функционально-морфологических изменения в ответ на деструктивное действие (действия) внешней среды, ведущие к летальному исходу.
Стресс-реакция является необходимым механизмом запуска срочной адаптации, но в то же время повреждающие компоненты стресса могут оказать отрицательное действие на работу органов и систем, в частности адаптационной системы (64).
Качество формирования срочной и долговременной адаптации в первую очередь определяется адекватностью функционирования нейроэндокриннных систем, расположенных в срединных структурах головного мозга. Одна из основных - опиоидная система, вырабатывающая более 40 нейрогормонов (опиоидных пептидов). Главное ее назначение - защита от стрессорных повреждений, обезболивание и координация работы систем органов и тканей на уровне организма в целом. Вторая система, определяющая качество адаптационного ответа - гипоталамо-гипофизарная. Ее основная функция - перестройка деятельности эндокринных желез и всех видов тканевого обмена к изменившимся условиям внешней и внутренней среды (7, 12, 13, 26, 64, 69, 70, 72, 91, 95).
В последние годы установлено, что центральная нервная система (ЦНС) принимает участие в регуляции секреции гормонов всех эндокринных желез, а гормоны в свою очередь влияют на функцию ЦНС, модифицируя ее активность и состояние. Нервная регуляция эндокринных функций организма осуществляется как через гипофизотропные (гипоталамические) гормоны, так и через влияние автономной нервной системы. Кроме того, в различных областях ЦНС секретируется достаточное количество моноаминов и пептидных гормонов, многие из которых секретируются также в эндокринных клетках желудочно-кишечного тракта. К таким гормонам относятся вазоактивный интестинальный пептид, холецистокинин, гастрин, нейротензин, мет-, лейэнкефалин и др.
Опиоидная и гипоталамо-гипофизарная системы тесно связаны друг с другом в функциональном отношении, и располагаются в мезодиэнцефальной области головного мозга.
ОПИОИДНАЯ СИСТЕМА.
Около 30 лет назад, после открытия в мозге веществ, влияющих на центральные функции высших организмов, появилось понятие “нейропептиды”. В
Опиоидные пептиды (Opioid Peptides) являются одним из классов нейропептидов, к которым также относятся гипоталамические пептиды (либерины и статины), гормоны гипофиза и их фрагменты, биоактивные пептиды желудочно-кишечного тракта и крови (общие для ЦНС и периферических систем), пептиды - регуляторы сна и некоторые другие (14, 16).
Опиоидные пептиды - большая группа физиологически активных пептидов с выраженным сродством к рецепторам опиоидного (морфинного) типа (мю-, дельта-, каппа-) и давшая основание к введению понятия "нейропептиды". Эти пептиды, обладающие чрезвычайно широким спектром регуляторной активности, обнаружены в различных тканях - как в мозге, так и на периферии. В группу опиоидных пептидов, помимо широко известных энкефалинов и эндорфинов, входят пептиды группы динорфина, казоморфина, а также дельторфины, дерморфины и др. (16).
Большинство опиоидных пептидов образуется из общих белковых предшественников (проопиомеланокортин, продинорфины и др.), из которых в результате последовательного протеолитического гидролиза (процессинга) образуются физиологически активные молекулы. Регуляторное участие опиоидных пептидов в многообразных физиологических процессах (генерализованных и локальных реакциях организма) осуществляется, как правило, при участии других пептидов и низкомолекулярных субстанций.
Опиоидные пептиды образуются в нервной системе, а также пищеварительном тракте, надпочечниках, половых железах, иммунокомпетентных клетках. Они могут воздействовать на клетки-мишени по эндокринному, нейрокринному, паракринному и медиаторному типу. Эндогенные опиоиды являются пептидами, в то время как обычно употребляемые в клинике опиаты, морфин, фентанил, метадон, относятся к производным алкалоидов (129).
Во многих органах и тканях обнаружены опиатные рецепторы (91). Опиаты оказывают своё биологическое действие путём взаимодействия с мембранно-связанными рецепторами. В настоящее время определено три различных класса опиоидных рецепторов (каппа-, мю- и дельта).
Агонистами опиатных рецепторов являются наркотики, такие как героин, кодеин и морфин, а также фармакологические препараты - фентанил, декстрорфан, леворфанол (рис. 1).
Рис. 1, 2
В качестве антагонистов опиатных рецепторов установлены следующие химические соединения (рис. 2) – налоксон, налтрексон, эторфин, бупренорфин (110, 150).
В функциональном отношении опиоидные пептиды являются регуляторами деятельности органов и тканей. Они служат эндогенными обезболивающими и антистрессорными факторами, регулируют температуру тела, артериальное давление и периферический кровоток, функцию легких, пищеварительной системы, эндокринных желез, иммунной системы, а также гипоталамо-гипофизарной области и ряда других систем головного мозга (86, 95, 107, 109, 138, 148). Пептиды одна из важнейших систем регуляции гомеостаза. Этот термин, введенный в 30-х годах американским физиологом У.Кенноном, означает жизненно важное равновесие всех систем организма. По мере усложнения наших представлений о нормальной и патологической, физиологии это понятие уточнили как гомеокинез, т.е. подвижное равновесие, баланс постоянно меняющихся процессов. Все клетки организма постоянно синтезируют и поддерживают определенный, функционально необходимый, уровень регуляторных пептидов. Но когда случаются отклонения от “стационарности”, их биосинтез (в организме в целом или в отдельных его “локусах”) либо усиливается, либо ослабевает. Такие колебания возникают постоянно, если речь идет об адаптивных реакциях (привыкании к новым условиям), выполнении работы (физических или эмоциональных действиях), состоянии предболезни - когда организм “включает” повышенную защиту от нарушения функционального баланса. Пептиды выполняют функцию “гармонизаторов”, регуляторов гомеокинетического баланса многих функциональных систем. С этой точки зрения болезнь возникает, когда в системе пептидов-регуляторов нарушается их функциональное соотношение. Не “этого много” и “того мало”, а расстроена соразмерность(32, 33). Выделение эндогенных опиоидных пептидов в организме носит импульсный характер при воздействии разных экстремальных факторов. При этом они вызывают значительное снижение болевой чувствительности, усиление кровообращения миокарда и головного мозга, повышают устойчивость к гипоксии, оказывают антиоксидантное действие, способствуют снижению ошибок в реализации двигательных доминант, модифицируют личностное поведение.
Далее приведены некоторые сведения о структуре и функциях основных опиоидных пептидов:
1. Энкефалины.
Энкефалины обладают широким спектром биологического действия. Выполняя в организме функции нейромодуляторов, нейромедиаторов и гормонов (32, 74, 118), энкефалины влияют на многие системы организма, включая нейромедиаторную (131), нейроэндокринную (11, 49, 97), иммунореактивную (106), на эмоциональное и психическое состояние организма (43, 142), характеризуются высокой анальгетической активностью (121, 149), а также антистрессорным действием (19, 61). Благодаря своему широкому распространению по всему организму, энкефалины принимают активное участие в регуляции функционирования мозга и организма в целом, а именно в контроле болевой чувствительности, процессах обучения, памяти, аппетита, жажды, дыхания, сексуальной и локомоторной активности, мышечного тонуса, в регуляции деятельности экстрапирамидной, лимбической, нейроэндокринной, иммунной и других систем, вовлекаются в развитие и патогенез многих психических и неврологических расстройств.
Энкефалины, как и все регуляторные пептиды, являются секретируемыми продуктами и образуются путем посттрансляционного процессинга белковых предшественников (32, 40, 68, 146). Секретируемые белково-пептидные продукты синтезируются на мембраносвязанных полисомах эндоплазматического ретикулума (ЭПР) (32, 40, 111). Благодаря наличию на N-конце пре-про-формы нейропептида набора гидрофобных аминокислот, так называемой сигнальной последова-тельности, предшественник транслоцируется через мембрану ЭПР (40). Внутри ЭПР сигнальная последовательность отщепляется от полипептидной цепи сигнальной пептидазой. После чего белок приобретает характерную для него третичную структуру, препятствующую обратному прохождению в цитоплазму (108, 111).
1.1. Лейцин-энкефалин: H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH MW 555,6
1.2. Метионин-энкефалин: H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH MW 573,6
Увеличение содержания мет-энкефалина в стриатуме и связь его с многочисленными мю-рецепторами в этом отделе, индуцирует эффект эйфории, благодаря чему его называют “природным эйфоригеном или трансмиттером удовольствия”. С другой стороны, увеличение уровня мет-энкефалина в таламусе и коре и взаимодействие его с мю-рецепторами – способствует появлению дисфорических ощущений и эпилептиформных припадков (17).
1.3. Другие энкефалины, к которым относятся:
[D-Thr2, Leu5, Thr6]-Энкефалин
[D-Ala2, N-Me-Phe4, Cly-o15]-Энкефалин
[D-Ser2, Leu5, Thr6]-Энкефалин
[D-Met5, Arg6, Gly7, Leu8]-Энкефалин
2. Эндорфины.
2.1. Альфа-Эндорфин (бета-Липотропин 61-76) H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Scr-Glu-Lys-Scr-Gla-Thr-Pro- Leu-Val-Thr-OH MW 1746,0 (117)
2.2. Бета-Эндорфин (бета-Липотропин 61-91) H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-GIn-Thr-Pro- Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn-Ala-lle-lle-Lys-Asn-Ala.H.s- Ly"-Ly"-Gly-Glu-OH (125)
2.3. Гамма-Эндорфин (бета-Липотропин 61-77) H-Tyr-Gly-Gly-Pbe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-GIn-Thr-Pro- Lcu-Val-Thr-Leu-OH MW 1859,1 (153).
3. Диндорфины.
Семейство эндогенных опиоидных пептидов (Dynorphin and Related Peptides), содержащих последовательность энкефалинов с избирательным сродством к каппа-рецепторам. Функциональный спектр процессов, к которым оказываются причастными пептиды группы динорфина, включает генерализованные и местные (ноцицепция) нейрогенные процессы, а также участие в регуляции АД (114).
4. Казонорфины.
Казоморфины (Casomorphins) впервые выделены в
5. Дельторфины.
Дельторфины (Deltorphins) - пептиды, изолированные из кожных экстрактов земноводных ; обнаруживают высокое сродство и избирательность к дельта-опиоидным рецепторам. (141).
Опиоиды используются в медицине как лекарственные средства, в частности для купирования острой боли, например при тяжёлых ранениях и раковых заболеваниях. При воздействии опиатов на организм человека происходит не только уменьшение боли, но может возникнуть психическое возбуждение (эйфория). Последний эффект лежит в основе такой социальной проблемы как наркомания. Это явление еще усугубляется тем, что происходит привыкание к наркотикам, и для достижения желаемого эффекта наркоману нужны все большие дозы, и ему очень трудно отказаться от этой вредной привычки, так как в его организме происходит перестройка метаболизма и наркотик включается в обмен веществ (130).
Тесное сопряжение нейроэндокринных и иммунологических механизмов доказано многочисленными экспериментальными данными (1, 44, 45, 55, 99, 127, 151). Показано наличие достоверной корреляционной связи между порогом боли (ПБ) и иммунным ответом. Нейроиммуные механизмы играют значимую роль в формировании генераторов патологически усиленного возбуждения и формировании патологической алгической системы (57). Выявлены общие для нервных и иммунокомпетентных клеток молекулярные рецепторы, через которые осуществляется сочетанная регуляция систем контроля боли и иммунных реакций. Имеющиеся предпосылки дают основание полагать, что нарушения нейроэндокринноиммунных взаимоотношений являются типовыми механизмами патогенеза любых болевых синдромов.
Следует особо выделить роль опиоидных пептидов в физиологических процессах, связанных с высшей нервной деятельностью: многообразные поведенческие реакции, такие как лекарственная зависимость, агрессивное поведение, мотивации удовлетворения, половое влечение, пищевое насыщение, стрессорные адаптивные процессы и т.д. - оказываются связанными с функцией этой большой группы пептидов (129, 133, 136, 139, 147, 152).
Содержание b-эндорфина в мононуклеарных клетках периферической крови при различных формах головных болей изменяется не одинаково. У больных мигренью с аурой и без ауры его содержание было значительно меньше, чем в контроле, а при ГБ напряжения от него не отличалось (123). При обследовании больных юношеского возраста было выявлено значительное снижение концентрации b-эндорфина в плазме и моноцитах, как при мигрени, так и при головной боли напряжения. После 3-х месячного лечения L-гидрокситриптофаном по 5 мг/кг в сутки, приводящего к выраженному улучшению клинического состояния пациентов, уровни плазменного серотонина и b-эндорфина, как и содержание b-эндорфина в моноцитах имели тенденцию к повышению. Предполагают, что при юношеских головных болях эндогенная опиоидная система страдает значительно сильнее, чем при головных болях у взрослых (98).
ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА.
Гипофиз и гипоталамус в функциональном отношении представляют собой единое целое. Гипоталамус является частью промежуточного мозга. Гипофиз (нижний придаток мозга) имеет форму овала и расположен в углублении основания черепа – турецком седле.
Гипофиз подразделяется на аденогипофиз (передняя доля) и нейрогипофиз (задняя доля).
Ниже приводится перечень гормонов, образующихся или депонирующихся в гипоталамо-гипофизарной системе.
Гипоталамус
Гипофизотропные гормоны:
1) гормон, высвобождающий лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны – гонадолиберин (люлиберин);
2) кортикотропин-рилизинг-гормон кортиколиберин;
3) соматотропин-рилизинг-гормон – соматолиберин;
4) гормон, угнетающий высвобождение гормона роста – соматостатин;
5) пролактин-рилизинг-гормон – пролактолиберин, функцию которого выполняют, вероятно, тиролиберин и ВИП;
6) гормон, угнетающий высвобождение пролактина – пролактостатин, роль которого выполняет дофамин;
7) тиротропин-рилизинг-гормон – тиролиберин;
8) гормон, высвобождающий меланоцитостимулирующий гормон – меланолиберин;
9) гормон, угнетающий высвобождение меланоцитостимулирующего гормона – меланостатин.
Существование двух последних гормонов у человека окончательно не доказано.
Гипоталамические нейротрансмиттеры:
1) дофамин,
2) норадреналин,
3) серотонин,
4) ацетилхолин,
5) g-аминомасляная кислота.
Нейрогипофизарные гормоны:
1) вазопрессин или антидиуретический гормон (АДГ),
2) окситоцин.
Нейрогипофизарные гормоны образуются в крупноклеточных ядрах переднего гипоталамуса, хранятся в задней доли гипофиза ( нейрогипофизе ) и секретируются ею в кровь.
Гипофиз
Передняя доля:
- тропные (регуляторы эндокринных желез):
1) адренокортикотропный гормон (АКТГ), или кортикотропин, образуется в базофильных клетках ( кортикотрофах ) - главный стимулятор коры надпочечников;
2) лютеинизирующий гормон (ЛГ), или лютропин, или гормон, стимулирующий интерстициальные клетки гонад (ГСИК), или гонадотропин, продуцируемый особыми базофильными клетками ( гонадотрофы ), и главный регулятор биосинтеза половых гормонов в мужских и женских гонадах, а также стимулятор роста и созревания фолликулов , овуляции и образования и функционирования желтого тела в яичниках;
3) фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) или фоллитропин, образуемый базофильными гонадотрофами и сенсибилизирующий фолликулы и клетки Лейдига к действию ЛГ, а также стимулирующий сперматогенез;
4) тиреотропный гормон (ТТГ), или тиреотропин, образуемый особыми базофильными тиреотрофными клетками, главный регулятор биосинтеза и секреции гормонов щитовидной железы.
5) гормон роста, или соматотропин (СТГ), синтезируемый специальными ацидофильными соматотрофными клетками (малые эозинофилы). СТГ - важнейший стимулятор линейного роста организма и синтеза белка в клетках (анаболические процессы), а также образование глюкозы и распада жиров, он осуществляет по крайней мере часть своих эффектов опосредованно, через усиление секреции печенью и, возможно, другими органами соматомединов. Некоторые эффекты СТГ опосредуются тимусом. СТГ принимает участие в регуляции многих видов обмена веществ, но основное его действие направлено на регуляцию обмена белков и процессов, связанных с ростом и развитием организма. Под влиянием гормона роста усиливается синтез белка в костях, хрящах, мышцах, печени и других внутренних органах, увеличивается общее количество РНК, синтез ДНК и общее число клеток, повышается активность орнитиндекарбоксилазы, которая контролирует синтез полиаминов (спермин, путресцин и др.) и ДНК-зависимой РНК-полимеразы, ускоряется транспорт аминокислот внутрь клетки через клеточную мембрану, уменьшается катаболизм белка, что проявляется снижением уровня остаточного азота и мочевины в организме, положительным азотистым балансом. СТГ посредством стимуляции синтеза эпифизарного хряща оказывает влияние на рост в длину неполовозрелых животных. Кроме того, в связи с активацией периостального роста увеличивается ширина и толщина костей. Одновременно с этим под влиянием СТГ растут другие тканевые структуры организма, включая соединительную ткань, мышцы и внутренние органы (сердце, легкие, печень, почки, кишечник, поджелудочная железа, надпочечники и др.).
- гормоны, выполняющие самостоятельную функцию, аналогичную фукциям гормонов других желез:
1) пролактин, или лактогенный гормон , или, по несколько устаревшей номенклатуре, лютеотропный гормон (ЛТГ), образуемый лактогенными ацидофильными клетками (лактотрофы) и регулирующий лактацию у млекопитающих, дифференцировку различных тканей, ростовые и обменные процессы, инстинкты выхаживания потомства у представителей различных классов позвоночных;
2) липотропины (бета и гамма) - регуляторы жирового обмена и прогормоны факторов, регулирующих процессы, протекающие в головном мозге.
Средняя доля:
в основном меланоцитстимулирующие гормоны ( МСГ ), или интермедины альфа и бета. МСГ регулируют пигментный обмен в покровных тканях и, по-видимому, формирование памяти.
Иммунная система также вырабатывает большое количество гормонов. К цитокинам, которые секретируются иммунокомпетентными клетками, относятся g-интерферон, интерлейкин 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11 и 12; фактор некроза опухолей, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитомакрофагальный колониестимулирующий фактор, макрофагальный колониестимулирующий фактор, лейкемический ингибиторный фактор, онкостатин М, фактор стволовых клеток и др. Необходимо подчеркнуть, что активированные лимфоциты и другие иммунокомпетентные клетки секретируют как факторы роста (нервный, эпидермальный, b-трансформирующий фактор роста, соматомедины, или инсулиноподобныый фактор роста 1 и 2 (ИФР 1 и 2), так и различные полипептидные гормоны (АКТГ, ТТГ, ЛГ, ФСГ, СТГ, пролактин, хорионический гонадотропин, соматостатин, ВИП, окситоцин, вазопрессин, метэнкефалин, кортиколиберин и др.).
Таким образом, правильнее говорить не о нейроэндокринной системе организма, а о нейроэндокринно-иммунном комплексе.